Estimand: Att ställa rätt fråga

Det börjar inte med metoden - utan med vad vi vill veta

Vi har länge beskrivit kliniska prövningar som "strikta" eller "flexibla". Men är det inte snarare så att skillnaden ligger i vilken fråga man valt att ställa? ICH E9(R1) vänder på perspektivet: först kommer frågan, sen estimanden, sen designen.

Hoppar man över de första stegen riskerar man att ställa fel fråga, utan att ens veta om det.

Estimanden: Din studiekompass

Tänk dig estimanden som studiens egentliga kompass. Den definierar:

• Vem studien gäller för

• Vad som mäts (t.ex. viktminskning vecka 68)

• Hur man hanterar avbrott, räddningsmedicin, dosändringar

• Hur effekten ska summeras (t.ex. medelvärdeskillnad)

Estimanden är inte analysen, den är frågeställningen, formaliserad. Analysen ska sedan följa den.

Två bolag, två frågor

Ta Novo Nordisk och Eli Lilly som exempel. Båda har testat fetmamedicin, men med olika estimandstrategier:

• Novo Nordisk (semaglutid): använde en "treatment policy"-estimand. Alla patienter räknas, även de som avbrutit, ändrat dos eller fått tilläggsbehandling. Frågan: Vad blir effekten i verkligheten, med allt stör?

• Eli Lilly (tirzepatid): valde en "hypothetical policy"-estimand. Man modellerar som om alla följt planen. Frågan: Vad är den teoretiska maxeffekten?

Samma sjukdom. Samma målvariabel. Helt olika frågeställningar.

Skillnader som spelar roll

Siffrorna ser tydliga ut vid första anblick. Men de berättar olika historier beroende på vilken lins man ser dem genom.

Det ser ut som Lilly vinner. Men så enkelt är det inte. Bolagen:

• Valde olika primära estimander

• Hade olika titrering, design, avbrottskriterier

Det handlar inte bara om läkemedel, utan om hur vi ser på världen de verkar i. Två olika svar, eftersom man ställde två olika frågor om vad "fungera" faktiskt är.

När analysen skaver - och varför

Efterhandsanalys låter lockande:

Men det håller inte riktigt ihop. Maxdosgruppen är inte slumpmässigt vald - de som klarar den är ofta friskare eller mer toleranta. Att analysera dem separat bryter randomiseringen och kräver dessutom en hypotetisk estimand.

Man kan inte skala upp från en selekterad subgrupp och kalla det allmängiltigt.

Frågan styr verktyget, inte tvärtom

Många blandar ihop frågan med metoden. Men analysen kommer sist, inte först. Att börja med analysen utan en tydlig fråga är som att bygga utan ritning.

Vad frågan avslöjar

Siffror är exakta, men bara om vi ställt rätt fråga först. För att förstå en klinisk studie måste vi börja där allt börjar: i vad vi faktiskt vill veta.

Och när frågan är tydlig, blir tolkningen skarpare. Annars riskerar vi att jämföra resultat från verkliga patienter med modellerade idealfall, två helt olika världar som inte bör blandas ihop.